Die Ursache des Cholangitis-Cholangiohepatitis-Komplexes ist bislang nicht erklärt. Es wird eine immunpathologische Entstehung durch Autoantikörper vermutet. Auslöser dafür könnten Galleabflusstörungen, Infektionen der Gallenwege oder chemische Veränderungen in der Zusammensetzung der Galle sein.

Bei der Erkrankung kommt es zur Einwanderung weißer Blutkörperchen in das Epithel der Gallengänge, im Frühstadium vor allem von Lymphozyten, im Spätstadium auch von Neutrophilen und Eosinophilen. Dies führt zu einer allmählichen Gewebszerstörung mit Zirrhose der Gallengänge und im Spätstadium auch zum Untergang der Leberzellen.