Die Vorstellungen zur Ätiologie der FLUTD war seit den 1960er Jahren zahlreichen Strömungen unterworfen. Zunächst wurden primär Bakterien und Viren (v. a. Caliciviren), also eine infektiöse Natur als Ursache angesehen. Heute weiß man, dass nur bei einem geringen Teil der Katzen Harnwegserkrankungen infektiöser Natur sind, bei jungen Katzen praktisch nie.

Eine in den 1970er-Jahren in Mode gekommene Hypothese fokussierte auf Struvitsteine als wichtigsten Auslöser der FLUTD. Hier wurden eine übermäßige Zufuhr von Magnesium über die Nahrung und ein zu hoher pH-Wert als wichtigste krankheitsauslösende Faktoren angenommen. Die Futtermittelindustrie reagierte auf diese Forschungsergebnisse und veränderte die Rezepturen ab Mitte der 1980er-Jahre auf magnesiumarme und harnansäuernde Inhaltsstoffe. Die Folge war, dass die Zahl der Struvitsteine rapide abnahm und an ihre Stelle Calciumoxalatsteine traten.

Eine vierte Hypothese postulierte Fehlbildungen im Urogenitaltrakt, insbesondere vesicourachale Fisteln (Überbleibsel des fetalen Harngangs, des Urachus) als maßgeblichen Faktor. Heute geht man davon aus, dass die Mehrzahl dieser Urachusfisteln eher Folge als Auslöser einer FLUTD sind .

Die jüngste Hypothese war die einer interstitiellen Cystitis (das Interstitium betreffende Blasenentzündung), vergleichbar zur Interstitiellen Cystitis des Menschen, einer gutartigen Entzündung unbekannter Genese.

Das Hauptproblem der Ätiologie ist, dass der Begriff FLUTD als Sammelbegriff ganz unterschiedlicher Krankheitsbilder verwendet wurde. Osborne et al. (2000) empfehlen daher, den Begriff nur für Krankheiten zu verwenden, die unbekannter Genese sind („idiopathisch“), für abgrenzbare infektiöse Erkrankungen oder Harnsteine jedoch diese Bezeichnung zu vermeiden .

FLUTD zeigt sich in häufigen Urinieren kleiner Mengen (Pollakisurie), Schmerzäußerungen beim Urinieren (Dysurie oder wenn noch wenige Tropfen abgegeben werden Strangurie) und Blut im Urin (Hämaturie). Darüber hinaus urinieren Wohnungskatzen häufig außerhalb der Katzentoilette.

Bei männlichen Tieren kann es zu einer Verlegung der Harnwege (Obstruktion) kommen. Diese Erkrankung sollte aber als Urolithiasis, nicht als FLUTD angesprochen werden. Hier ist der Verlauf dramatischer. In den ersten Stunden versuchen die Kater vergeblich Harn abzusetzen. Sie zeigen Schmerzlautäußerungen, belecken den Penis und zeigen Angstsymptome: Die Tiere verkriechen sich häufig. Nach ein bis zwei Tagen zeigt sich das Bild einer Anreicherung giftiger Stickstoff-Verbindungen im Blut (Azotämie) mit Fressunlust (Anorexie), Erbrechen Teilnahmslosigkeit (Apathie), Absinken der Körpertemperatur (Hypothermie), Azidose, erhöhter Atemfrequenz und Abnahme der Herzfrequenz (Bradykardie). Löst sich der Harnstein nicht, führt diese Komplikation ohne Behandlung zum Tod.

Bei Katzen ohne Obstruktion ist die Harnblase beim Abtasten in der Regel klein, die Palpation kann schmerzhaft sein. Bei Tieren mit Obstruktion ist die Harnblase dagegen stark gefüllt und lässt sich nicht ausdrücken. Gelegentlich ist der Penis aus der Vorhaut ausgeschachtet und kann durch starkes Belecken wund sein.