Zu den Fressfeinden des Löffelhundes zählen der Löwe, der Leopard, der Gepard, der Afrikanische Wildhund und die Tüpfelhyäne. In einem Fall wurde beobachtet, dass sich ein Rudel Afrikanischer Wildhunde regelrecht auf die Löffelhundjagd spezialisiert hat. Auch Kampfadler und Pythons können Löffelhunde erbeuten. Schabrackenschakale sind die bedeutendsten Feinde von Löffelhundwelpen.

Krankheiten, denen Löffelhunde zum Opfer fallen können, sind die Tollwut, die Hundestaupe und die Parvovirose. Vor allem Tollwutepidemien haben gravierende Auswirkungen und stellen in der Serengeti die häufigste Todesursache von Löffelhunden dar.

Fossil sind Löffelhunde bereits aus dem späten Pliozän Südafrikas belegt. In Ostafrika lebte gleichzeitig eine nahe verwandte Art, Otocyon recki, die offenbar am Anfang des Pleistozäns ausstarb.