Häufigster Auslöser des malignen Lymphoms ist das feline Leukosevirus (FeLV), ein Retrovirus. Nach einer schottischen Studie sind in Europa aber nur ein Drittel der betroffenen Katzen FeLV-positiv, in Nordamerika dagegen 70 %. Jedoch lässt sich auch bei den meisten der seronegativen Katzen ein für FeLV typisches Antigen, das sogenannte FOCMA (feline oncornavirus-associated cell membrane antigen), nachweisen. Es wird vermutet, dass bei der Mehrzahl der Fälle der Organismus in der Lage war, das Virus zu eliminieren, allerdings erst nachdem das Virus eine maligne Transformation der lymphatischen Zellen ausgelöst hat.

Ein weiteres katzenspezifisches Virus, das feline Immundefizienz-Virus (FIV, Katzen-AIDS-Virus) wird in deutlich geringerem Ausmaß ebenfalls mit der Entstehung von malignen Lymphomen in Zusammenhang gebracht. Auch eine kombinierte Wirkung beider Viren wird diskutiert.

In Abhängigkeit vom Vorhandensein eines FeLV-Antikörper-Titers ergibt sich eine zweigipflige (bimodale) Altershäufigkeit. Während die meisten Erkrankungen bei FeLV-positiven Tieren im Alter von 3 Jahren auftreten, liegt das mittlere Alter bei FeLV-negativen Tieren bei 7 Jahren. Prinzipiell sind alle Katzenrassen empfänglich.

Mit dem Rückgang der FeLV infolge Impfungen ist das Auftreten maligner Lymphome jedoch nicht zurückgegangen. In jüngerer Zeit treten vor allem Lymphome im Darm auf, Zusammenhänge mit entzündlichen Darmerkrankungen und Katzenfutter werden augenblicklich diskutiert.