Pumas selbst haben außer dem Menschen kaum Feinde zu fürchten. Lediglich Wölfe und Bären können gelegentlich junge oder kranke Pumas erbeuten. Obwohl unter Artenschutz stehend, wird der Puma dennoch von manchen Bauern gejagt, die um ihre Viehbestände fürchten. Die Art als Ganzes gilt laut IUCN als „nicht gefährdet“. Der Gesamtbestand wird auf weniger als 50.000 erwachsene Tiere geschätzt.

Der Puma ist eine scheue Katze, die menschliche Nähe für gewöhnlich meidet und vor Menschen meistens flieht. Trotzdem kommt es gelegentlich zu Angriffen auf Menschen. In den Vereinigten Staaten soll es jährlich etwa vier solcher Vorfälle geben, die aber nur selten tödlich verlaufen. Opfer der Attacken sind meistens Kinder. Nur in Ausnahmefällen greift er Erwachsene an.

Bei den Indianern war der Puma hoch geachtet. Ihm wurden Eigenschaften wie Führerschaft, Kraft, Findigkeit, Treue, Engagement und Mut zugeschrieben.

Die weißen Kolonisten in Nordamerika bekämpften den Puma. Sie wollten nicht nur ihr Vieh vor ihm schützen, sondern jagten ihn auch, weil er eine beliebte Trophäe darstellte.

Das Irokesisch sprechende, nordamerikanische Indianervolk der Erie trug seinen Namen, der als Kurzform von Erielhonan, auf Deutsch Langer Schwanz, gedeutet wird, wohl nach dem Puma. Sie waren bei den Franzosen daher auch als Nation du Chat, auf Deutsch Volk der Katze, bekannt.

Der nächste Verwandte des Pumas ist der Jaguarundi, der in jüngeren Systematiken in der gleichen Gattung, den Pumas (Puma) geführt wird. Eine relativ enge Verwandtschaft besteht auch zum Gepard, der früher in einer separaten Unterfamilie innerhalb der Katzen geführt wurde, eine Einteilung, die nach phylogenetischen Gesichtspunkten nicht aufrechtzuerhalten ist.

Neuere Genuntersuchungen legen nahe, dass der Puma mit dem ausgestorbenen nordamerikanischen Geparden Miracinonyx relativ nah verwandt ist. Diese gehörten allerdings nicht zur Unterfamilie Acinonychinae, der die heutigen Geparden zugeordnet werden.